病因和分类

• 按发生部位分类
  • 肝内胆汁淤积
  • 肝外胆汁淤积
  • 肝内/外胆汁淤积
• 按细胞学损害部位分类
  • 肝细胞性
  • 胆管细胞性
  • 混合性胆汁淤积

流行病学

• 发生率无确切数据
• 胆汁淤积更易出现在PBC和PSC
• 慢性肝病患者胆汁淤积发生率随年龄增加有上升趋势

临床表现

• 原发疾病相关症状
• 胆汁淤积相关症状
  • 黄疸
  • 皮肤瘙痒
  • 疲劳
  • 脂肪泻
  • 黄色瘤
  • 肝性骨营养不良
• 继发性改变

生物标志物

• ALP和GGT
  • 升高是胆汁淤积早期表现
  • GGT对胆汁淤积诊断灵敏性和特异性不低于甚至优于ALP
• 胆汁酸
  • 诊断胆汁分泌受损较胆红素敏感
  • 检测方法学缺乏标准化，特异性欠佳
• 胆红素
  • 胆汁淤积和肝细胞病变可引起升高，以直接胆红素升高为主
  • 单纯胆红素升高需考虑遗传性或血液系统疾病
• 分子标志物
  • 遗传性胆汁淤积性肝病与基因变异相关
  • 二代测序技术可用于诊断

病理学

• 大体标本呈黄绿色，穿刺标本呈散在绿色斑点或通体深绿色
• 肝内胆汁淤积特征性病理变化为胆汁花环
• 肝外阻塞性胆汁淤积组织病理学特征为门管区周边肝内胆汁湖伴胆汁肉芽肿形成
• 后期可引起门管区纤维化，甚至胆汁性肝硬化

诊断

• 诊断标准
  • ALP＞1.5x ULN，且GGT＞3xULN
  • 特殊胆汁淤积性肝病GGT可不高
• 诊断步骤
  • 血清学检测确定胆汁淤积是否存在
  • 影像学和内镜等方法确定肝内和肝外胆汁淤积
  • 综合分析得出诊断
• 与黄疸区别和联系
  • 胆汁淤积包括胆红素在内的全部胆汁成分淤积
  • 黄疸是血液胆红素浓度升高，皮肤和巩膜等处发生黄染的现象
  • 胆汁淤积早期可无黄疸
  • 黄疸者需排除遗传性因素和溶血性疾病

治疗

• 治疗原则
  • 去除病因和对症治疗
  • 病因治疗最有效
• 药物治疗
  • UDCA
    • 用于治疗多种胆汁淤积疾病
    • 一般剂量为10~15mg·kg⁻¹·d⁻¹
  • SAMe
    • 用于肝细胞性胆汁淤积、ICP和药物性胆汁淤积
    • 初始治疗静脉滴注，维持治疗口服
  • 考来烯胺
    • 阴离子交换树脂，口服后与胆酸结合随粪便排出
    • 口服12~16g/d，分3次服用
  • 奥贝胆酸
    • FXR激动剂，用于治疗对UDCA无应答的PBC
    • 口服5~10mg/d
  • 贝特类药物
    • 作用机制：过氧化物酶体增殖体活化受体（PPARs）激动剂，抑制胆汁酸合成，增加胆汁排泌
    • 用法用量：口服非诺贝特160 - 200mg／d或苯扎贝特400mg／d
• 其他治疗
  • 免疫介导胆汁淤积：权衡后用糖皮质激素、免疫抑制剂等
  • 肝移植评估：内科治疗无效且6 - 12个月内可能死亡或MELD≥15
  • 中医中药：茵栀黄、苦黄等有一定治疗作用
  • 新型药物：FGF19类似物、norUDCA等研发中

遗传性胆汁淤积性肝病

• 囊性纤维化相关的肝病（CFLD）
  • 诊断：基于囊性纤维化、肝肿大、生化指标及影像学囊性病变
  • 治疗：UDCA 20 - 30mg·kg⁻¹·d⁻¹改善指标；严重或终末期考虑肝移植
• 家族性肝内胆汁淤积症（FIC）
  • 诊断：基因检测确诊；不同类型特征不同
  • 治疗：UDCA改善部分FIC3型；晚期推荐肝移植
• Alagille综合征
  • 诊断：基因及临床特征判断
  • 治疗：对症及支持治疗，LIRVMARI治瘙痒

妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）

• 诊断
  • 依据：妊娠期瘙痒、指标升高，排除其他疾病，产后指标正常确诊
  • 鉴别：与先兆子痫、HELLP综合征、妊娠急性脂肪肝鉴别
• 治疗
  • 药物：UDCA一线，SAMe辅助，可考虑利福平
  • 产科处理：加强监护，把握终止妊娠时机

肝外表现及处理

• 瘙痒
  • 发病机制：与多种因素有关
  • 评分方法：视觉模拟评分、瘙痒严重程度量表、半定量评估
  • 治疗药物：考来烯胺一线，利福平二线，纳曲酮三线，舍曲林四线
  • 其他方法：紫外照射、体外白蛋白透析等
  • 肝移植评估：顽固性瘙痒患者
  • 一线药物：考来烯胺，推荐剂量4g／d，最大剂量不超16g／d，与其他药物间隔4 - 6h服用
  • 二线药物：利福平，起始150mg／d单剂口服，无效隔周增至300mg／d，监测肝生化指标
  • 三线药物：纳曲酮，先25mg／d，无效增至50mg／d
  • 四线药物：舍曲林，初始50mg／d，数周后增至100mg／d
  • 其他方法：药物无效可考虑紫外线照射、体外白蛋白透析、鼻胆管引流；严重者考虑肝移植
• 疲劳
  • 评估：排除贫血、糖尿病、甲状腺功能减退等情况
  • 生活方式：保证睡眠、规律锻炼、戒酒、晚上戒咖啡
  • 药物治疗：选择性5 - HT3受体拮抗剂、阿片受体拮抗剂、莫达非尼（100 - 200mg／d）；抗抑郁药减轻抑郁患者疲劳
  • 特殊情况：UDCA和肝移植对疲劳改善不明显
• 黄色瘤
  • 表现：扁平或略高出皮肤，黄色柔软，常见于眼周等
  • 相关因素：与血脂相关，胆固醇超4.5g／L出现，胆固醇下降可消失
  • 处理：无需特殊处理
• 脂代谢紊乱
  • 特点：胆固醇和甘油三酯升高，无证据增加动脉粥样硬化风险
  • 治疗：通常无需降脂，他汀和贝特类可用，考来烯胺改善血脂异常
• 脂肪泻
  • 原因：肠道胆盐缺乏，脂肪及脂溶性维生素消化吸收障碍
  • 表现：大便量大、松软、油质多、灰白、有异味，与黄疸深度成正比
• 肝性骨营养不良
  • 诊断：基于DEXA测定骨密度，参照WHO标准分级
  • 治疗
    • 生活方式：健康生活方式
    • 补充剂：补充钙和维生素D，成人钙800mg／d，绝经后妇女和老人1000mg／d；维生素D成人200IU／d，老人400 - 800IU／d，治疗用800 - 1200IU／d
    • 药物：二膦酸盐类（阿仑膦酸盐70mg／周等）
  • 随访：每年骨密度测量
• 脂溶性维生素缺乏
  • 监测与补充：测定血液水平指导补充
  • 具体补充
    • 维生素K：凝血酶原时间延长，肌注10mg／d
    • 维生素A：夜盲，口服25000 - 50000IU／d
    • 维生素E：儿童少见缺乏，口服10 - 100mg／d

待解决问题

• 基础研究：胆汁淤积机制、胆汁酸转运蛋白影响、胆汁酸成分影响
• 疾病病因：PBC和PSC病因未明
• 治疗需求：PBC应答不佳患者和PSC缺乏有效治疗
• 其他：流行病学、诊断标志物和标准待完善，需更有效治疗方法